Introducción al método de síntesis de la desoxiuridina
Agregue 2 g (15,38 mmol) de 5-fluorouracilo y 6 g (37,04 mmol) de hexametildisilazina al alcano de la botella de reacción y 0,02 g (0,15 mmol) de sulfato de amonio. se agita y se calienta a reflujo y se reacciona a reflujo durante 7 horas. Se destiló el hexametildisilazano sin reaccionar a presión reducida para obtener 2,4-bis(trimetilsiloxi)-5-fluorouracilo en forma de un aceite amarillo claro. Se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con metanol hasta 65438 ± 00 ml.
2. Preparación del nucleósido 2',3',5'-triacetil-5-fluorouracilo
Añadir 4g (12,58 mmol) de tetraacetil ribosa y 25ml de difluorometano al matraz de reacción que lo contiene. 5-fluorouracilo en un frasco de reacción y revuelva durante 15 minutos (temperatura ambiente). Luego se añadieron gota a gota al matraz de reacción diclorometano (1,8 ml) y tricloruro de aluminio [2,2 g (16,4 mmol)] mientras se agitaba. c, el tiempo de goteo es de unos 45 minutos. Una vez completado el goteo, continúe revolviendo y reaccionando durante 75 a 120 minutos.
Añadir lentamente 1 ml de agua al frasco de reacción mientras se agita, agitar durante 20 minutos, añadir 8 g de bicarbonato de sodio sólido mientras se agita, ajustar el pH a 6,5, dejar de agitar, filtrar con succión y utilizar cloruro de metileno. (5ml× 4) Lave la torta de filtración y mantenga el filtrado y el líquido de lavado a 50~70? c. Se evaporó el diclorometano a presión reducida y el residuo fue un nucleósido de 2',3',5'-triacetil-5-fluorouracilo en forma de jarabe, que se usó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Preparación para 3. 5-fluorouracilo
Agregue el compuesto 2', 3', 5'-triacetil-5-fluorouracilo y 30 ml de metanol en la botella de reacción, caliente y revuelva para disolver #, agregue NaOH mientras agita [0,8 g ( 19 mmol)] solución de metanol (10 ml), agitar uniformemente y dejar reposar durante 2 horas. Cuando se detectó una única mancha (R1≈0,6) mediante TLC [usando acetato de etilo/metanol/agua (70:40:5) como agente revelador], se añadieron lentamente, gota a gota y con agitación, 0,53 g (19 mmol) de ácido sulfúrico concentrado. Una vez completado el goteo, filtrar la torta de filtración y lavarla con metanol (5 ml x 4). c. Recuperar el metanol mediante destilación al vacío (80-96 kPa) y concentrar hasta sequedad para obtener nucleósido de 5-fluorouracilo como un sólido blanco, que puede usarse directamente en el siguiente paso de reacción sin purificación adicional. Tomar 1 g del producto bruto obtenido y recristalizarlo con 10 ml de etanol absoluto para obtener nucleósido de 5-fluorouracilo puro 0,65 GMP 171-6558. c. Disponible para análisis.
Preparación para el 4. 2',3'-isopropiliden-5-fluorouracilo
Agregue 40 ml de 5-fluorouracilo y acetona en la botella de reacción, agregue lentamente 0,3 ml de ácido sulfúrico concentrado mientras agita y caliente la botella hasta alcanzar el nivel medio de sólidos. se ponen a reflujo y se disuelven.
Añadir 3,0g de sulfato de cobre anhidro y seguir agitando y a reflujo durante 8 horas. El seguimiento mediante TLC [agente revelador: acetato de etilo/metanol/agua (70:40:5)] detecta la desaparición de manchas de nucleósido de 5-fluorouracilo. Agregue 2,4 g de NaCO3 en lotes, ajústelo a neutralidad y controle la velocidad de adición para garantizar que la solución de reacción en la botella de reacción no se desborde. Las sales inorgánicas se filtraron y se lavaron con 10 ml de acetona. Combinar los filtrados. c. Se vaporiza la acetona, se disuelve el residuo en 6 ml de metanol y 6 ml de agua (ligeramente caliente), se filtra en caliente, se congela y se cristaliza el filtrado para obtener 0,35 g de cristales largos en forma de aguja y se obtiene 5-fluorouracilo. convertido en 2', 3'- El rendimiento del nucleósido de isopropiliden-5-fluorouracilo es del 80,3% y el MP es de 220 ~ 202? C.
Preparación para 5. 2',3'-isopropiliden-5'-yodo-5-fluorouracilo
Añadir el compuesto 2',3'-isopropiliden-5-fluorouracilo al frasco de reacción 3,05 g (10,1 mmol) y 9,15 ml de DMF, agitar para disolver y después añadir 6,1 g (13,5 mmol) de fosfito de trifenilo/yodometano. Agitar la reacción durante 4 horas. El seguimiento por TLC [agente revelador: cloruro de metileno/metanol (9:1)] detectó la desaparición de manchas de nucleósido de 2’,3’-isopropiliden-5-fluorouracilo. Añadir 6,1 ml de metanol y continuar agitando durante 30 minutos. La solución de reacción se transfirió a un embudo de decantación y se usaron 15 ml de cloruro de metileno y metanol.
¿Entre 60 y 70? Concentrar a 65438 ± 0/3 del volumen original en condiciones de C/80~90 kPa, enfriar, cristalizar durante la noche y filtrar para obtener cristales en forma de aguja corta de nucleósidos de 2',3'-isopropiliden-5'-yodo-5-fluorouracilo. Las aguas madre se trataron dos veces y se combinaron para obtener 2',3'-isopropiliden-5'. C.
Preparación para 6. 2',3'-isopropiliden-5'-desoxi-5-fluorouracilo
Añadir 3,4 g (8,25 mmol) de 2',3'-isopropilideno a la botella de reacción de hidrogenación -5'-yodo-5- nucleósido de fluorouracilo, 3,4 g de acetato de sodio (41,5 mmol), 0 g de níquel Raney 65438+ y 205 ml × 2 de metanol, reemplace el aire en la botella con N2 y luego reemplace el N2 en la botella con H2, deje que H2 reaccione durante 5 horas. . c. Concentrar a presión reducida (80~96 kPa) para evaporar el metanol y añadir 65438 ± 00 ml de agua y 65438 ± 00 ml de cloruro de metileno al residuo sólido a 50°C.
Mantener esta temperatura y agitar durante 65438 ± 0 h. Transfiera a un embudo de decantación y agite vigorosamente durante 20 minutos. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (20 ml x 3). Combinar las fases de diclorometano, secar con sulfato de sodio anhidro, filtrar y filtrar a 60 ~ 70°C. c. Destilar el cloruro de metileno para obtener un nucleósido de 2',3'-isopropiliden-5'-desoxi-5-fluorouracilo, almibarado, incoloro y transparente, que se puede utilizar directamente en el siguiente paso de la reacción sin purificación adicional.
7. Síntesis de desoxiuridina
Añadir una tanda de nucleósido de 2',3'-isopropiliden-5'-desoxi-5-fluorouracilo y 10 ml de metanol, agitar para disolver, luego agregar 3 ml de H2SO40 y 30 ml de metanol, agitar y calentar a reflujo durante 1,5 horas, continuar con TLC [agente revelador: cloruro de metileno/metanol (9:65433) C], concentrar a presión reducida hasta secar el residuo, agregar cloruro de metileno 10 ml, refluir durante 1 hora, enfriar, filtrar y recristalizar con 33 ml de etanol absoluto para obtener 1,52 g de cristales aciculares blancos de desoxiuridina. El sólido obtenido después de concentrar las aguas madres se recristalizó para obtener 0,1,7 g de desoxiuridina.
El rendimiento del nucleósido de 2',3'-isopropiliden-5'-desoxi-5-fluorouracilo a desoxiuridina fue del 83,1,8%, y el rendimiento total de 5-fluorouracilo a desoxiuridina fue del 54,6%, Pf es 65433 C. p>