¡La luz controla tus células! Iniciar tratamiento clínico con optogenética.

La optoelectrónica es una de las tecnologías más avanzadas de la neurociencia. Utiliza la genética para instalar un interruptor controlado por luz en el cerebro. Al sintonizar una longitud de onda de luz específica, puedes activar un interruptor mecánico en tu cerebro que deseas modular, de manera muy similar a como un control remoto por infrarrojos controla el interruptor de un televisor. Este interesante mecanismo de fotovacancia es una proteína ChR2 del canal iónico sensible a la luz de las algas naturales. La luz azul induce este canal para permitir que los cationes fluyan hacia la célula, provocando impulsos nerviosos. Muchos inventos innovadores no fueron aceptados por el público al principio; desde la oscuridad en 2005 hasta ser seleccionado como el método innovador del año por "Nature Methods" en 2010, Karl Deisseroth, el padre de la optogenética, utilizó vectores genéticos virales para infectar el organismo. host, introdujo el gen ChR2 regulado por luz en una línea celular exclusiva del hipocampo del ratón y utilizó con éxito la luz azul para activar la actividad de esta célula nerviosa, controlando la excitación e inhibición de los potenciales de acción y la transmisión sináptica. Este es el primer ejemplo del uso de la optogenética en células de mamíferos. Sin embargo, ya en 2005, esta innovadora idea fue rechazada una tras otra por las principales revistas porque "no tenía ninguna aplicación práctica futura". Sin embargo, después de su publicación, provocó una ola de seguimiento en el campo de la neurociencia.

En los últimos años, el ejemplo más famoso de la aplicación de la optogenética es la colaboración entre Carl y el premio Nobel Susumu Tonegawa en 2012. Inyectaron un vector que contenía ChR2 en el hipocampo de ratones y conectaron fibras ópticas. a esta área del cerebro. Después del * * * entrenamiento, células específicas en el hipocampo de los ratones (más tarde llamadas células engramas) se activarán y expresarán CHR 2. Curiosamente, los ratones muestran "recordar" después de recibir luz azul el comportamiento de las respuestas de entrenamiento. Los resultados muestran que el almacenamiento de la memoria se forma mediante la creación de nuevas conexiones entre las células nerviosas. Recordar estos recuerdos requiere fortalecer estas conexiones nerviosas, pero el daño cerebral o el envejecimiento pueden bloquear estas conexiones y afectar la recuperación de la memoria. Sin embargo, estos rastros de memoria ilegibles permanecen en el cerebro amnésico y estos recuerdos olvidados pueden desbloquearse a través de vías de señalización celular relacionadas con la activación.

Diez años después, la optogenética no sólo es adecuada para combinar la resonancia magnética funcional (FMRI) y el mapeo cerebral para comprender los patrones de actividad neuronal y la formación de información, sino que la aplicación de su tecnología también se está explorando gradualmente en otros El misterio del cuerpo humano: en marzo de este año, un equipo de investigación de la Universidad de Tufts, en Estados Unidos, aplicó por primera vez esta tecnología al cáncer. Trasplantaron el oncogén Ras y una proteína de canal iónico positivo inducida por luz azul en embriones de rana modelo. Cuando reciben luz azul, las células tumorales en estado despolarizado vuelven al estado negativo de las células sanas debido a la apertura de canales iónicos positivos, reduciendo así la formación de tumores.

Aunque la tecnología optogenética ha causado furor en el laboratorio, requiere la implantación de fibras ópticas invasivas en ratones o animales modelo, lo que limita gravemente la aplicación clínica de esta tecnología. Sin embargo, RetroSense Therapeutics, una empresa privada de investigación e innovación biomédica de Estados Unidos, es la primera en introducir esta tecnología revolucionaria en la medicina clínica. RetroSense también fue nombrada una de las empresas creativas "más inteligentes" del año en el MIT Technology Review de este año. . El ojo es un objetivo ideal para la optogenética porque es extremadamente sensible a la luz y la retina está expuesta directamente a la luz externa sin necesidad de fibras ópticas ni cirugía adicionales. Es más, las células inmunitarias no pueden entrar en el ojo para atacar la proteína extraña transferida genéticamente.

La optogenética es prometedora para el tratamiento de pacientes clínicamente ciegos. El primer paciente en la historia de la terapia optogenética: a finales de febrero de este año, un paciente ciego debido a retinitis pigmentosa (RP) recibió el tratamiento RetroSense. La retinitis pigmentosa es una enfermedad crónica con predisposición genética. Debido a que las células fotorreceptoras de la retina, incluidos los conos y los bastones, mueren gradualmente, el ojo no puede transmitir señales al cerebro a través de los nervios. Aproximadamente una décima parte de las personas ciegas del mundo lo son debido a esta enfermedad y actualmente no existe ningún tratamiento. La terapia génica optogenética RST-001 de RetroSense compensa las deficiencias de los fotorreceptores confiriendo la cantidad adecuada de sensibilidad a la luz a las células ganglionares de la retina. Los pacientes serán infectados con un virus que porta el gen ChR2, que convierte las células ganglionares en fotorreceptores. Cuando se ilumina la luz azul, la información visual se transmite al cerebro.

Sin embargo, se sabe que la sensibilidad de la ficocianina a la luz es sólo una milésima parte de la de las células de los conos, y la compleja red de señales retinianas proviene de varias células fotorreceptoras y no depende únicamente del ChR2 de una sola alga. "Señal inicial".

Además, ChR2 sólo es sensible a la luz azul, lo que significa que los pacientes tratados con éxito con RST-001 sólo pueden ver el azul. Si los resultados experimentales de RetroSense tienen éxito, la próxima investigación será sobre cómo mejorar el grado de restauración de la visión humana mediante ChR2.

En la actualidad, además de intentar transferir y expresar proteínas sensibles a la luz en varios cuerpos modelo, varias industrias también se utilizan ampliamente en diversas enfermedades donde se puede activar o inhibir la actividad celular anormal al mismo tiempo. , varios tipos de proteínas sensibles a la luz y sus efectos sobre funciones y comportamientos biológicos específicos. Otra posible aplicación clínica que también está en pleno apogeo es la inversa de las terapias neuroestimulantes de la retina. Circuit Therapeutics, una nueva empresa biofarmacéutica de California cofundada por Carl, confía en la capacidad de la luz para penetrar la piel y quiere utilizar proteínas sensibles a la luz para inhibir la actividad de las neuronas y lograr alivio del dolor al inhibir la transmisión de señales de dolor. al cerebro. Además, para no depender de la fibra óptica, los científicos están intentando desarrollar implantes luminiscentes independientes a pequeña escala. El objetivo final de la optogenética es detectar señales neuronales anormales producidas por enfermedades a través de sistemas especiales e inducir fuentes de luz para reparar señales anormales; y suprimir los síntomas de la enfermedad.

Referencia 1. Genes y neuronas controlados por luz envenenados para ensayos clínicos, Nature News, 19 de mayo de 2016 2. RetroSense Therapeutics administra la dosis al primer paciente del ensayo clínico de fase 1/2 con esterol plomo, RST-001, Business Wire, 21 de marzo de 2016. Brook T. et al. Control de la tumorigénesis mediante la traducción de iones activados por luz codificados en gel (2016). 7:15, 19575-19588 4. Tomas J. R. et al., "Las células de la memoria mantienen la memoria bajo amnesia retrógrada" (2015). 348:6238, 1007-1013 5,50 ***ATAI 2016, MIT Technology Review.

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