Farmacología y toxicología de bortezomib (Velcade)

●Farmacodinámica

Bortezomib es un inhibidor reversible de la actividad similar a la quimotripsina del proteosoma 26S en células de mamíferos. El proteosoma 26S es un gran complejo proteico que degrada la ubiquitina. El canal panproteosoma juega un papel importante en la regulación de la concentración intracelular de proteínas específicas para mantener la estabilidad del entorno intracelular. La proteólisis afecta las cascadas de señalización de múltiples niveles dentro de las células y esta alteración del entorno intracelular normal puede provocar la muerte celular. La inhibición del proteosoma 26S previene la hidrólisis de proteínas específicas. Los experimentos in vitro han demostrado que bortezomib es citotóxico para muchos tipos de células cancerosas. Los ensayos in vivo en modelos tumorales preclínicos han demostrado la capacidad de bortezomib para retrasar el crecimiento tumoral, incluido el mieloma múltiple.

●Toxicología

No se ha estudiado la carcinogenicidad de bortezomib.

El análisis de aberración cromosómica in vitro utilizando células de ovario de ratón de hámster chino mostró que bortezomib tiene actividad clastogénica (aberración estructural cromosómica). El análisis de mutagenicidad in vitro (prueba de Ames) y los resultados del análisis de núcleo pequeño de ratón in vivo mostraron que bortezomib no era genotóxico.

No se han estudiado los efectos sobre la reproducción, pero sí se han evaluado los tejidos reproductivos en estudios de toxicología general. Un estudio toxicológico de 6 meses en ratas mostró que la dosis era ≥0,3 mg/㎡ (1/4 de la dosis clínicamente recomendada) y tenía un efecto degenerativo en los ovarios, y se encontró que una dosis de 1,2 mg/㎡ tenía efectos degenerativos. cambios. Este producto puede tener efectos potenciales sobre la fertilidad masculina o femenina.